Blog

Lenfosit aşısı veya paternal Lenfosit İmmünizasyonu

Lenfosit aşısı veya paternal Lenfosit İmmünizasyonu

 Lenfosit aşısı veya paternal Lenfosit İmmünizasyonu baba adayından alınan beyaz kan hücrelerinin  anne bağışıklık sistemini gebeliğe hazırlamak için anne adayının  cilt içine enjekte edilmesini içeren  bir işlemdir . Gebelik dokuları hem anne hem de babadan genlerin ortak bir ürünü olduğu için , lenfosit aşısı  genetik olarak yabancı olan gebelik dokularına karşı annenin bağışıklık sisteminin immünolojik tolerans geliştirmesine yardımcı olur.

 Lenfosit aşısı temel olarak iki amçla kullanılmaktadır

  1. Tekrarlayan düşüklerin önlenmesi,
  2. Açıklanamayan infertilite (çocuk sahibi olamama)

 1970-1979 yılları arasında deneysel çalışmaları tamamlanan ve Lenfosit Aşısı olarak da adlandırılan bu yöntem 1978 yılından beri tekrarlayan düşüklerin tedavisinde kullanılmaktadır. Günümüzde nedeni izah edilemeyen infertilite ve yardımcı üreme teknikleri ile ısrarla gebelik elde edilemeyen vakaların tedavisinde de başarı ile uygulanmaktadır. Bu vakalarda lenfosit aşısı tedavisi ile anne adayında blokan antikor adı verilen antikorların oluşmasını ve rahimde gelişmekte olan bebeğe zarar veren hücrelerin baskılanmasını hedeflenmektedir.

Erkek eşten alınan kan örneğindeki lenfosit adı verilen hücreler ayrıştırılır. Lenfositlerin ayrıştırılabilmesi için özel solüsyonlar kullanılarak santrifügasyon yapılır, ayrıştırılan lenfositler anne adayının ön koluna 4 ayrı noktadan cilt altı enjeksiyonu ile verilir. Enjeksiyon sırasında hafif ağrı ve yanma hissedilebilir. Anne adayına bu tüp bebek tedavisine başlamadan önce en az iki (ideali dört kez) gebelik elde edildikten sonra da bir kez uygulanması önerilir. Tedavi sonrası elde edilen gebeliklerde, canlı doğum olasılığının artmasının yanında bebeklerde büyüme geriliği ve erken doğum riski de azalmaktadır. Aşı hazırlanmadan önce baba adayı mutlaka Hepatit ve HIV açısından incelenir. Hepatit taşıyıcısı olan kişilerden alınan kan aşı hazırlanmasında kullanılmaz. Anne ve baba arasında kan uyuşmazlığı söz konusu ise her uygulamada anneye koruyucu antikor (anti-D) yapılmalıdır.

Lenfosit aşısının anne adayına ve gelişmekte olan bebeğe herhangi bir zararı yoktur. Lenfosit aşısı ile tedavi gören anne adaylarının bebeklerinde doğumsal anomali artışı veya gelişme geriliği saptanmamıştır. Lenfosit aşısı ile tedavi gören kadınlarda otoimmün hastalıkların görülme ihtimali artmaz, bu kadınların kan vermesinde veya almasında, organ transplantasyonu (organ nakli) yapılmasında veya transplantasyon için organ vermelerinde herhangi bir sakınca yoktur.

 Bizim geleneksel bağışıklık sistemini anlayışımıza göre annelerin bağışıklık sisteminin embriyoya ait baba kaynaklı yabancı genetik materyalini reddetmesi gerekir.  Ancak, sağlıklı bir gebelik sırasında,  annelerin bağışıklık sistemi fetusun babadan gelen proteinlerine karşı hoşgörülü olur ve bu gebeliğin devam etmesine olanak sağlar. Burada fetusun reddedilip reddedilmeyeceğine karar veren maternal immün mekanizmadır.

 Ama anne bağışıklık sistemi bu toleransı nasıl geliştirir? Bağışıklık sistemi, genetik olarak kodlanmış çok çeşitli proteinlerle karşı karşıya kalır.  Bir karar vermek durumundadır. Bu proteinler dost mudur düşman mıdır? Bağışıklık sistemi kendi dokuları ile de sürekli temas halindedir . Tiroid bezi veya pankreas dokularını yanlışlıkla düşman olarak tanırsa , bir saldırı tiroidit veya şeker hastalığı ile sonuçlanır. Bu uygunsuz tanıma oluştuğunda bu hastalıklara oto-immün hastalıklar diyoruz . Bağışıklık sistemi bu yıkıcı sonuçlara önlemek için farklı mekanizmalar kullanır. 

 Artık biliyoruz ki birçok gebelik en erken aşamalarında bağışıklık sisteminin yabancı fetal dokulara bu gerekli toleransın oluşmaması sonucunda kaybedilir. Neden toleransın oluşamadığı tartışma konusu olmaya devam etmektedir . 1990’ların ortasında Japonyada Shimon Sakaguchi adlı immünolog bağışıklık sisteminde yeni bir hücrenin varlığını rapor etmiş ve bu yeni hücreye T düzenleyici hücre adını vermiştir. Geleneksel bağışıklık hücreleri ile bu yeni hücre birleştirildiğinde, geleneksel bağışıklık hücrelerin aktivitesini belirgin şekilde azaldığı gözlemlenmiştir.  Son yirmi yılda birçok immunolog çok  fazla  sayıda T düzenleyici hücrelerinin davranış biçimleri ile ilgili çalışmaya katılmıştır. . Konvansiyonel immün hücrelere  benzerliklerine rağmen , verdikleri yanıtlara çok farklıdır . T düzenleyici hücreleri geleneksel bağışıklık hücrelerinin başlatabildiği bir bağışıklık yanıtnı kapatabilir. Bu düzenleyici T hücrelerin kendi kendine saldırı veya otoimmünite önlemek için bağışıklık sistemi yeteneğini regüle ettiği  düşünülmektedir .

 T regülatör hücrelerin önemi üreme immunologists dikkatini kaçmış değildir. Yumurtlama sonrası dönemde ve embriyonun rahim içerisine ulaştığı dönemde endometriumda (rahim içi zarı)bu hücrelerde artış gözlenmektedir. ancak sadece normal bir gebeliklerde bu artış kalıcı olmakta, daha sonraki takipte düşükle sonlanan gebeliklerde ise bu hücrelerde artış körelmiş gibi görünmektedir. . Bu özel T düzenleyici hücreleri kandan kaynaklanmakta , embriyonik doku ile temas ettikten sonra hızla artmakta ve sonra plasental dokularda kalmaktadırlar . Bu T düzenleyici hücrelerin embriyoyu geleneksel bağışıklık hücrelerinden saldırıya karşı koruyak gebeliğin devamını sağladığı düşünülmektedir.

Lenfosit aşısının da bu t düzenleyici hücrelerin üretimini artırığı  ve dağılımını düzenlediği düşünülmektedir. Yine bu işlemde etkin olduğu düşünülen bir hücre tipi de dendritik hücrelerdir. Dendritik hücreler vücudun yabancı proteinlerle karşılaşabileceği sınırlarda (deri gibi) dolaşarak bekçi gibi hizmetederler. Bu hücrelerin yabancı proteinlerle/organizmalarla karşılaştığında, orgnanizma veya proteini içerisine alıp lenf bezleri gibi bölgesel immün merkezlere taşıdıkları ve bu merkezlerde yabancı poteini dost veya düşman olarak nitelendirerek düşmansa konvansiyonel hücreleri dost ise regülatuar t hücrelerini aktive ettikleri düşünülmektedir.  BU NEDENLE LENFOSİT AŞISININ KAS İÇERİSİNE DEĞİL, MUTLAKA CİLT İÇERİSİNE YAPILMASI GEREKMEKTEDİR. AKSİ HALDE LENFOSİTLER DENDRİTİK HÜCRELERLE KARŞILAŞAMAZ VE İMMÜN CEVAP TETİKLENEMEZ.

  Lenfosit aşısının etkisi konusunda farklı görüşler olmasına ve ABD de FDA onayı olmadığı için kullanılmamasına rağmen, ben 1980 yılından beri lenfosit aşısını klinik pratikte kullanmaktayım ve özellikle tekrarlayan düşükler ve nedeni açıklanamıyan inferitilite konusunda oldukça başarılı sonuçlar gözledim.

 

 References

  1. Mowbray JF, Gibbings C, Liddell H, Reginald PW, Underwood JL, Beard RW: Controlled trial of treatment of recurrent spontaneous abortion by immunisation with paternal cells. Lancet 1985; 1(8435):941-3
  2. Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialists Group: Worldwide collaborative observational study and meta-analysis on allogenic leukocyte immunotherapy for recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol 1994;32(2):55-72
  3. Gharesi-Fard B, Zolghadri J, Foroughinia L, Tavazoo F, Samsami Dehaghani A: Effectiveness of leukocyte immunotherapy in primary recurrent spontaneous abortion (RSA). Iran J Immunol. 2007;4(3):173-8
  4. Kano T, Mori T, Furudono M, Ishikawa H, Watanabe H, Kikkawa E, Warita T, Onizuka M, Takahashi M, Maeda Y, Naruse T, Inoko H, Kimura A: Human leukocyte antigen may predict outcome of primary recurrent spontaneous abortion treated with paternal lymphocyte alloimmunization therapy. Am J Reprod Immunol 2007;58(4):383-7.
  5. Gilman-Sachs A, Luo SP, Beer AE, Beaman KD: Analysis of anti-lymphocyte antibodies by flow cytometry or microlymphocytotoxicity in women with recurrent spontaneous abortions immunized with paternal leukocytes. J Clin Lab Immunol. 1989;30(2):53-9.
  6. Pandey MK, Thakur S, Agrawal: Lymphocyte immunotherapy and its probable mechanism in the maintenance of pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet 2004; 269(3) 161-72.
  7. Gorczynski RM: Thymocyte/splenocyte-derived CD4+CD25+Treg stimulated by anti-CD200R2 derived dendritic cells suppress mixed leukocyte cultures and skin graft rejection. Transplantation 2006;81(7):1027-34
  8. Zaba LC, Fuentes-Duculan J, Steinman RM, Krueger JG, Lowes MA: Normal human dermis contains distinct populations of CD11c+BDCA-1+ dendritic cells and CD163+FXIIIA+ macrophages. J Clin Invest. 2007; 117(9):2517-25
  9. Gafter U, Sredni B, Segal J, Kalechman Y: Suppressed Cell-Mediated Immunity and Monocyte and Natural Killer Cell Activity Following Allogeneic Immunization of Women with Spontaneous Recurrent Abortion. J Clin Immunol. 1997;17(5):408-19
  10. Pandey MK, Agrawal S: Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current double blind randomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrent spontaneous abortion. Int Immunopharmacol 2004;4(2):289-98.
  11. Kling C, Steinnmann J, Westpahl E, Magez J, Kabelitz D: Adverse effects of intradermal allogeneic lymphocyte immunotherapy: acute reactions and role of autoimmunity. Human Reproduction 2006; 21(2)429-35
  12. Kling C, Steinnmann J, Flesch B, Westpahl E, Kabelitz D: Transfusion-related risks of intradermal allogeneic lymphocyte immunotherapy: single cases in a large cohort and review of the literature. Am J Reprod Immunol 2006; 56(3)157-71
  13. E. Winger, J. Reed, R. Stricker. Lymphocyte Immunization Therapy (LIT) Combinedwith Intravenous Immunoglobulin (IVIG) Improves Live Birth Rates in Women with Primary Recurrent Spontaneous Abortion (RSA) European Conference for Reproductive Immunology, Berlin, Germany, Sept 2 2007.
  14. Ober C, Karrison T, Odem RR, Barnes RB, Branch DW, Stephenson MD, Baron B, Walker MA, Scott JR, Schreiber JR: Mononuclear-cell immunisation in prevention of recurrent miscarriages: a randomised trial. Lancet 1999 354(9176):365-9.
  15. Clark DA, Chaouat G: Loss of surface CD200 on stored allogeneic leukocytes may impair anti-abortive effect in vivo. Am J Reprod Immunol 2005;53:13-20
  16. FDA letter on LIT: http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/ucm105848.htm.
Mayıs 22, 2020 BLOG