Spinal Musküler Atrofi ( SMA )
Spinal musküler atrofi (SMA), sıklıkla otozomal resesif geçiş gösteren kalıtsal bir nöro musküler hastalık olup survival motor nöron (SMN) genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıktığı bilinmektedir.
Otozomal resesif kalıtılan tüm nöro müsküler hastalıklar arasında en sık rastlananSMA’nın canlı doğumlarda ortaya çıkma olasılığı 6000-10,000’de bir aralığında ve toplumdaki taşıyıcılık sıklığı ise 50’de birdir.
Hastalığın patogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte , spinal kord ön boynuz hücrelerinin ve beyin sapı motor nükleuslarının tutulması ile karekterize, hızlı ilerleyen, programlanmış hücre ölümü ile patolojisini açıklayabileceğimiz bir hastalıktır.
Bu hastalığın klinik seyri değişkendir. SMA’nın geleneksel sınıflandırması başlangıç yaşı, ölüm yaşı, hastanın sahip olduğu motor fonksiyonlara göre yapılır. Uluslararası SMA birliği (2) klinik olarak SMA hastalarını dört gruba ayırmıştır.
Tip-1 SMA için insidans1/25,000, prevelansı 1/80,000 olarak bildirilmiştir (1).
SMA tip-1 (ağır form), SMN gen 1 (SMN1) mutasyonu saptanan SMA’lı hastaların her üç tipinde de, 5q13’deki SMN1 geninde delesyon ve küçük intragenik mutasyonlar saptanmaktadır. Saptanan hastalıklı allellerinin %95’i ekzon delesyonları ve %5’i de küçük intragenik mutasyonlardır (3).
SMA tip 1 ya da Werdnig Hoffmann hastalığı kliniği en ağır olanıdır. Hastalık doğuşta başlar, bebek çok gevşektir, başını tutamaz, dönemez, oturamaz, ciddi solunum güçlüğü mevcuttur, mekanik solunum desteği olmadan yaşamını sürdüremez.
SMA tip-2 (ara form), SMA tip 2 orta ağırlıkta olandır. Hastalık 18 aylıktan önce başlar, çocuk oturabilir ama yürüyemez.
SMA tip-3 (hafif form) SMA tip 3 (Kugelberg Welander) en hafif olan formudur. Hastalık 18 aylıktan sonra başlar, çocuk yürüyebilir, ancak kas zaafiyeti mevcuttur. Hastalar sık sık düşer, merdivenleri çıkarken ve çömelip kalkarken zorlanır, bacakları güçsüz olduğu gibi kollarda da güçsüzlük vardır. SMA tip 3 hastalarında, hastalık başlangıç yaşı çok değişkendir, genellikle başlangıç geciktikçe hastalığın kliniği de daha hafif olur.
SMA tip-4 erişkin başlangıçlı SMA olarak bilinir ve tipik olarak 20-30’lu yaşlarda görülür Geç başlayan SMA’da (özellikle SMA 3 ve 4) güç kaybının genellikle son derece yavaş ilerlediği ve solunum sistemının eklenmediği bilinmektedir. Yıllar sonra hastalar zor yürüyebilir hale gelirler. SMA erkeklerde daha sık görülür ve kadınlara oranla hastalık daha ağır seyredebilir.
Nörolojik muayenede, SMA tip 1’de daha yaygın bir güçsüzlük olmakla birlikte SMA tip 2 ve 3’de güçsüzlüğün proksimal kaslarda olduğu görülür. Özellikle SMA 3’de proksimal kas tutulumunun kas hastalıklarından farklı çok tipik bir dağılımı vardır: Alt ekstremitelerde iliopsoas ve kuadriseps femorisin erkenden güçsüz hale geldiği, gluteus maksimusun ise çoğunlukla geç evrelere kadar gücünü koruduğu gözlenir. Bu dağılım, gluteus maksimusun erkenden güçsüzleştiği distrofilerden farklıdır. Üst ekstremitelerde en zayıf kas trisepstir. Kemik veter refleksleri azalmıştır. SMA’lı hastalarda el titremesi tipiktir. Güçsüzlüğe bağlı olarak skolyoz gibi vücut deformiteleri ortaya çıkabilir.
Hastanın öyküsünü dinleyerek ve muayene ederek bu tanıdan şüphelenilebilir. Kesin tanı genetik inceleme ile konulur. Hastaların %95’inde hastadan alınan bir kan örneğinde genetik bozukluk gösterilebilir.
SMA tip 1’de gevşek bebeğin ayırıcı tanısına giren tüm hastalıklar akla gelmelidir. Bunlar arasında kas hastalıkları en önemli yeri tutar. SMA 3’ün en çok karıştığı kas hastalığı ise Becker tipi müsküler distrofidir (BMD). Yukarıda anlatılan kas güçsüzlüğünün dağılımı bu iki hastalık arasında ayırım yapılabilmesini sağlayabilir. SMA’da kreatinkinaz (CK) hafif yüksek bulunabilir, BMD’de ise çok yüksektir. Elektromiyografide (EMG) SMA’da ön boynuz hastalıkları ile uyumlu bulgular saptanarak kas hastalıklarından kesin olarak ayırdedilir. Genetik inceleme ile kesin tanı konur.
Klinik belirtiler ;
Kas güçsüzlüğü
Azalan kas tonu
Güçsüz ağlama
Güçsüz öksürük
Topallama ve devrilme eğilimi
Emme ve yutkunmada güçlük
Akciğer ve boğazda salgı birikimi
Karın bölgesindeki kasların kullanılmasıyla nefes alma sonucunda ortaya çıkan çan biçimli gövde
Terleyen ellerle birlikte elleri yumruk şeklinde sıkma
Dilde titreme veya vibrasyon
Yatar pozisyonda dahi bir tarafa eğilen baş
Kollardan daha güçsüz olan bacaklar
“Kurbağa bacak” pozisyonunda uzanan bacaklar
Ön boynuz hücresi kaybıyla ilişkili hipotoni, arefleksi ve multipl irsi kasılmalar
Besleme güçlükleri
Solunum yolu enfeksiyonlarına karşı artan duyarlılık
Bağırsak/idrar kesesi güçsüzlüğü
Normalin altında kilo
Başı kaldırma veya oturma gibi gelişimin temel taşları yerine getirilemez.
GENETİK
SMA ile ilgili genler 5q kromozomunda bulunur. Genin kodladığı SMN proteininin en önemli fonksiyonu RNA metabolizmasındaki rolüdür: SMN proteini, küçük nükleer ribonükleo protein (small nuclear ribonucleo proteins; snRNP) biyogenezinde yer alır, ayrıca pre-mRNA’da intronların çıkarılıp eksonların birleştirilmesini ( splicing) katalize eden ‘spliceosome’ların esansiyel bir parçasıdır. Nöronların akson ve sinir terminaline doğru olan mRNA trafiğinde de rolü olduğu düşünülmektedir.
‘Survival’ motor nöron geni (SMN) isimli bu genle ilgili benzeri olmayan bir durum söz konusudur, genin aynı kromozomda bir kopyası bulunur. Kromozomun telomerik bölgesinde bulunan (5q11.2-13.3) SMN1 (ya da SMNt) patojen olan gendir. Bu genin aynı kromozomun sentromerik bölgesinde bulunan kopyası (SMN2 ya da SMNc) hastalığın genetiğini ve patogenezini anlamak açısından çok önemlidir. SMN2 geninin SMN1 geninden farkı ekson 7 ve 8’deki mutasyonlardır. SMN2 geninin özellikle 7. eksonundaki farklılık, SMN proteininin yapımındaki aşamalardan birinin aksamasına neden olur. Böylece yeterince işe yaramayan, stabil olmayan ve hızla yıkılan bir protein yapılır. Bu yetersiz fonksiyonlu proteinin yanısıra %10 kadar da ekson 7 ihtiva eden normal protein yapılabilir. Doğal olarak SMN2 sayısı arttıkça yapılabilen normal protein miktarı da artacaktır. Hastada ne kadar çok SMN2 varsa hastalığın o kadar hafif olduğu gözlenmiştir. Yani patojen gen SMN1 olmasına rağmen hastalığın ağırlık derecesi SMN2 tarafından belirlenmektedir.
SMA hastalarının %95’inde her iki kromozomdaki (homozigot) SMN1 geninde delesyon bulunur. Bu hastalarda yapılan genetik testte sadece 7.-8. eksonları eksik olan SMN geni gösterilir. Yedinci ve 8. eksonları eksik olan gen SMN2 geni olduğuna göre bu sonuç şöyle değerlendirilebilir: ya SMN1 geni tümüyle yok olmuş, ortada sadece SMN2 geni kalmıştır ya da SMN1 geni mayoz veya mitoz sırasında değişime uğrayarak SMN2 genine dönüşmüştür. SMA hastalarının geri kalan %5’inde ise gende küçük mutasyonlar vardır. Her durumda SMA hastalarında en az bir adet SMN2 geni bulunur.
TEDAVİ
SMA’nın şu anda etkin bir tedavisi yoktur. Ancak, SMA’nın genetiğindeki çok özel durum tedavisinin mümkün olabileceğinin ipuçlarını vermektedir. Yukarıda da anlatıldığı gibi, normal şartlarda, motor nöronların iyi çalışması için SMN1 geninden en az bir adet bulunması gerekir, böylece bu genin kodladığı protein normal miktarda yapılabilir. SMA hastalarında SMN1 hiç yoktur ama az miktarda normal protein yapabilen SMN2 mevcuttur. Bu kopya genden ne kadar çok varsa o kadar çok normal protein yapılabilir. Genellikle ağır SMA tiplerinde bu kopyadan daha az, hafif seyirlilerde ise daha çok bulunduğu anlaşılmıştır. İşte tedavide bu bilgiden yararlanılmaya çalışılmaktadır. Amaç, SMN2’yi bir şekilde etkileyerek daha fazla normal protein yapmasını sağlamaktır. Bu yöntem diğer tedavi seçeneklerine göre daha çok ümit vaat etmektedir.
Olası tedavi stratejileri biraz daha ayrıntılı olarak şöyle anlatılabilir:
SMN2 geni veya başka genleri modifiye ederek SMN proteininin arttırılması: Tedavideki amaç ya SMN2 sayısını arttırmak ya da SMN2 geninin daha bol miktarda normal boyutta protein yapmasını sağlamaktır. Çoğu histon deasetilaz inhibitörü olan bazı kimyasal bileşiklerin SMN2 geni tarafından yapılan normal protein miktarını arttırdığı gösterilmiştir. Bunlar arasında fenilbutirat ve valproik asidi sayabiliriz. SMN2 geninin daha fazla protein yapmasının başka bir yolu da SMN2’nin kırpılma (splicing) özelliklerini değiştirerek daha fazla normal protein yapılmasını sağlamaktır. Üçüncü bir yol SMN2 tarafından yapılan stabil olmayan eksik proteini daha stabil hale getirmektir. Tobramisin ve amikasin gibi aminoglikozid sınıfı antibiyotiklerin stabilizasyon görevini yapabileceğini düşündüren çalışmalar vardır. Bütün bu stratejiler henüz deneme safhasındadır.
Gen tedavisi: SMN geninin motor nöronlara verilmesi de tedavi seçeneklerinden birini oluşturabilir. Ancak, buradaki sorun geni hedefe etkin bir biçimde ulaştıracak uygun vektörü bulmaktır.
Kök hücre tedavisi: Buradaki en önemli problem kök hücresinin istenen hücreye farklılaşmasını ve yeni hücrenin omurilikten çıkıp kas hücresiyle ilişki kurmasını sağlamaktır. Kök hücrelerinin yok olmuş hücrelerin yerini alıp görevini yapması zor olduğundan kök hücresinin henüz yaşamakta olan nöronları etkileyerek işe yarayabileceği düşünülmektedir. Kök hücreleri belki henüz yok olmamış motor nöronları koruyacak trofik desteği sağlayabilir. Kök hücresinin kas atrofisini önlemek üzere kasa yerleştirilmesi de söz konusu olabilir. Henüz bunların herhangi bir yararı olduğu gösterilebilmiş değildir.
Diğer ilaçlar: Kreatin, fenilbutirat, gabapentin, TRH ve riluzol ile yapılmış çalışmalarda herhangi bir etkinlik gösterilememiştir.
Sonuç olarak, etkisi gösterilebilmiş bir ilaç ya da yöntem yoktur. Bu durumda, bir taraftan araştırmalar sürerken, yardımcı tedavilere önem vermemiz gerekir. Fizik tedavi, ortopedik girişimler, solunum tedavisi ile şikayetler azaltılmaya çalışılır. Fizik tedavi kas hastalıklarında olduğu gibi SMA’da da önemli bir yer tutar. Ancak, aşırı yapılması faydadan çok zarar getirebilir, sağlam kalmış nöronlara aşırı yüklenilmesine neden olur. Bu bakımdan hareketlerin hastaya uygun olarak, bilinçli bir fizyoterapist tarafından aileye öğretilerek yorgunluğa yol açmayacak ölçüde yapılması sağlanmalıdır. Solunum egzersizleri de solunum kaslarının daha iyi durumda kalmasına yardımcı olur.
Kas zaafına bağlı olarak gelişen skolyoz ileri düzeye varırsa akciğerlerin kapasitesini azaltır, solunumu etkileyebilir. Uygun zamanda yapılacak ortopedik girişim ile skolyozun düzeltilmesi hem hastanın oturmasını rahatlatır, hem de akciğerlerin daha iyi hava almasını sağlar.
Hastalarda solunum güçlüğü geliştiği zaman bu konuda etkin tedavi yapabilecek, yani solunum desteği verebilecek merkezlerce ve hekimlerce izlenmeleri çok önemlidir. Gerektiğinde BiPAP gibi evde kullanılabilen cihazlar sağlanmalıdır. Ağır olgularda (özellikle SMA tip 1) trakeostomi gerekebilir. Solunumla ilgili problemleri olan hastanın infeksiyonlardan korunması, infeksiyon geliştiğinde gecikmeden antibiyotik tedavisine başlanması gerekir.
1-Pearn JH. The gene frequency of acuteWerdnig–Hoffmanndisease (SMA type 1). A total populationsurvey in North East England. J MedGenet 1973;10:260-5.
2. Munsat TL, Davies KE. International SMA consortiummeeting. (26-28 June 1992, Bonn, Germany). NeuromusculDisord 1992;2:423-8.
3. Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, et al. Identificationandcharacterization of a spinalmuscularatrophy-determining gene. Cell 1995;80:155-65.